Fiche Santé détaillée

Les essais de mutations géniques chez les bactéries n’ont révélé aucun signe de mutagénicité potentielle du prothioconazole de qualité technique in vitro. Dans les essais in vitro d’aberrations chromosomiques chez les mammifères (cultures de cellules V79 de poumons de hamster chinois), une étude a donné des résultats négatifs tandis qu’une autre a donné des résultats positifs conséquent à la cytotoxicité. Pour la synthèse d’ADN non programmée, les résultats étaient équivoques pour le prothioconazole dans le cadre de l’essai in vitro, mais ils étaient négatifs in vivo (les deux essais ont été effectués avec des hépatocytes primaires de rat). Dans une étude in vivo, le prothioconazole n’a pas induit la formation de micronoyaux chez la souris. Selon les données présentées, le prothioconazole n’est pas considéré comme étant génotoxique dans les conditions des essais effectués. Le métabolite desthioprothioconazole esr également considéré non mutagène.

Dans l’étude de la reproduction avec le prothioconazole, on a observé une augmentation du poids des vésicules séminales, une diminution du poids du thymus chez les femelles et la présence de néphrose corticale en plusieurs foyers chez les mâles. Les femelles avaient un nombre réduit de cycles oestraux de même que des cycles plus longs. Les femelles adultes de la deuxième génération avaient un nombre accru de follicules pré-antraux. Chez les rats soumis à l’accouplement, on constatait un délai accru avant l’insémination. Dans des études de toxicité chronique et subchronique, le prothioconazole et le desthio ont eu des effets sur les les ovaires et la thyroïde.On ne sait pas si ces effets ont une origine endocrinienne ou s'ils sont des effets systémiques. Toutefois, selon l'EFSA. il apparaît clairement que le prothioconazole n'a pas altéré le(s) fonctionnement(s) du système endocrinien et n'a donc pas eu d'effets néfastes sur la santé des organismes intacts, et qu'il ne répondait donc pas à cette définition. Encore selon l'EFSA, aucune activité anti-œstrogénique, androgénique et anti-androgénique du prothioconazole n'a été observée. Aucun effet toxique sur la thyroïde n'a été mis en évidence, car aucune preuve histopathologique de toxicité thyroïdienne n'a été observée dans aucune étude, et le poids de l'organe n'a pas été affecté, même après l'administration à long terme de doses proches ou supérieures à la dose maximale tolérée (MTD).

Les études de reproduction menées chez le rat avec le prothioconazole et le prothioconazole desthio suggèrent que ces produits chimiques n'ont pas d'effet néfaste sur les paramètres reproductifs ou la progéniture, sauf à des doses toxiques pour les parents. Dans l’étude de la reproduction avec le prothioconazole, on a observé une augmentation du poids des vésicules séminales, une diminution du poids du thymus chez les femelles et la présence de néphrose corticale en plusieurs foyers chez les mâles. Les femelles avaient un nombre réduit de cycles oestraux de même que des cycles plus longs. Les femelles adultes de la deuxième génération avaient un nombre accru de follicules pré-antraux. Chez les rats soumis à l’accouplement, on constatait un délai accru avant l’insémination. Le métabolite desthio a occasionné de la dystocie chez plusieurs mères, ce qui a mené à plusieurs morts et sacrifices. Les petits des deux générations montraient une diminution du gain en poids corporel pendant la lactation. La toxicité chez la progéniture s’est manifestée à des doses où l’on constatait également de la toxicité chez les parents. On a observé une augmentation du nombre de jours avant la séparation préputiale, laquelle a pu être causée par la diminution du poids corporel . On a constaté une diminution de la viabilité, et on a constaté que plusieurs petits avaient été victimes de cannibalisme ou qu’ils avaient disparu. On a noté une incidence accrue d’hypertrophie du foie, de fente palatine, de zones rénales rouges, de bassinet du rein dilaté, d’uretères dilatés et de distension vésicale. Plusieurs petits ont été décrits comme faibles et chétifs. On n’a relevé aucun signe de sensibilité quantitative.

On a constaté des signes de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère dans le cadre d’études de toxicité du prothioconazole sur le plan du développement chez des rats (microphthalmie) et d’études de toxicité de la forme desthio (du prothioconazole) à des doses non toxiques pour les mères sur le plan du développement chez des lapins (arthrogrypose). On a noté des signes quantitatifs de sensibilité chez les petits exposés au desthio, des signes se manifestant par la présence de côtes surnuméraires à des doses d’exposition non toxiques pour les mères. Une paire de côtes surnuméraires n’est habituellement pas considérée comme un signe d’effet nocif. Toutefois, on a relevé plusieurs paires de côtes surnuméraires (de une à trois paires), une anomalie qui ne s’est pas toujours résorbée au cours du développement des rats. Aux doses toxiques pour les mères, il y avait une incidence accrue de retard d’ossification ou de non-ossification des doigts, des orteils, des sternèbres et d’os pubiens; de dysplasie des os pubiens, de cryptorchidisme, de mâchoire inclinée, de dilatation du bassinet du rein, de fente palatine, d’hydrocéphalie, d’hydronéphrose, de macroglossie et de dysplasie de l’os diaphysaire. Il y avait également diminution du p.c. chez les petits ainsi qu’une augmentation des pertes et résorptions fœtales postimplantation. La toxicité pour les mères était semblable à celle observée dans le cadre des études de toxicité subchronique, avec en plus les observations suivantes : diminution du nombre de fœtus vivants par mère, augmentation des poids placentaires, augmentation des pertes de portées complètes et diminution du taux de gestation.

0,002 mg/kg p.c./jour pour les femmes femmes en âge de procréer (13 à 50 ans). On a jugé que c’était l’étude de toxicité du desthio (métabolite) sur le plan du développement chez le lapin qui convenait le mieux à l’évaluation de l’exposition alimentaire chronique. À la dose minimale entraînant un effet nocif observé (DMNEO), on a noté des altérations structurelles, notamment une malformation du corps vertébral et des côtes, une arthrogrypose (articulations  figées) et de multiples malformations. La dose sans effet nocif observé (DSENO) est de 2 mg/kg p.c./jour.; on a ajouté un facteur de sécurité de 1000.

0,004 mg/kg p.c./jour  pour  la population.générale à l'exception des femmes en âge de procréer (13 à 50 ans). On a jugé que c’était l’étude de toxicité chronique et de cancérogénicité du desthio (métabolite) chez le rat qui convenait le mieux à l’évaluation de l’exposition alimentaire chronique. La dose sans effet nocif observé (DSENO) établie sur la base des effets toxiques sur le foie, est de 1,1 mg/kg p.c./jour. On a ajouté le facteur de sécurité  100 habituel ainsi qu’un facteur de sécurité additionnel de 3, recommandé comme protection contre la sensibilité chez les petits dans l’étude de neurotoxicité du desthio sur le plan du développement (malocclusion et déviation du museau).

0,01  mg/kg p.c./jour pour tous les sous groupes de la population.  Afin d'évaluer le risque lié à l'exposition répétée, l'étude combiné chronique et de cancérogénicité chez le rat a été choisi.  À la dose minimale entraînant un effet nocif observé (DMNEO) de 8,0 mg/kg p.c./jour , on a noté une 'histopathologie hépatique (vacuolisation hépatocellulaire et modifications graisseuses (cellules isolées, centrobulaires et périportales)).  La dose sans effet nocif observé (DSENO) est de 1,1 mg/kg p.c./jour.; on a ajouté un facteur de sécurité de 100.

0,01 mg/kg p.c./jour

Dans une étude de neurotoxicité aiguë, le traitement avec du prothioconazole a causé une diminution transitoire (première journée seulement) des activités motrices et locomotrices. Dans le cadre d’une étude de neurotoxicité subchronique avec du prothioconazole, aucune neurotoxicité n'a été observée. Une étude de neurotoxicité sur le plan du développement, faite avec le métabolite desthio, a été jugée incomplète (il n’y avait pas eu, entre autres lacunes, d’évaluation du système nerveux périphérique ni de la morphométrie du cerveau aux doses faible et moyenne), mais plusieurs observations ont tout de même été considérées valides: une légère augmentation de petits mort-nés, de la dystocie, une augmentation du temps de gestation, une légère diminution du nombre moyen de petits par portée, une malocclusion progressive et une déviation du museau chez les petits, une augmentation des lésions aux nerfs périphériques, une augmentation de la grosseur du corps calleux chez les mâles. Étant donné le manque de mesures du cerveau et de l’absence d’examen des nerfs périphériques aux doses faible et moyenne, on ne peut exclure un effet à ces doses. L'EPA classe le prothioconazole-desthio comme un produit neurotoxique pour le développement en raison apparemment des changements morphométriques au cerveau et de l'occurence de lésions nerveuses pépriphériques chez les nouveau-nés.